Nato nella città greca di Trebisonda, sul Mar Nero, al principio del Quattrocento, Basilio si fece monaco basiliano prendendo il nome di Bessarione.

Dal 1430 al 1436 fu alla scuola del maggior filosofo greco del tempo, Giorgio Gemisto detto Pletone, divenendo conoscitore eccellente della filosofia platonica e aristotelica, della matematica, dell'astronomia, della cultura classica in generale.